Sasuke es el hijo menor del Capítan de la Policía Militar de Konoha y líder del Clan Uchiha, Fugaku Uchiha, y de su esposaMikoto Uchiha, él lleva el nombre del padre delTercer Hokage. Sasuke pasó sus primeros años
viviendo bajo la sombra de su hermano mayor (Itachi Uchiha) quien constantemente demostraba ser un genio en las artes ninja. A causa de esto, casi todos los miembros del clan Uchiha veían a Itachi como el futuro del clan, siendo el que más proponía esto el padre de ambos. Sasuke se esforzaba al máximo para obtener reconocimiento de parte de su familia, pero sin importar cuanto lo intentara, estaba demasiado lejos de alcanzar a su hermano. Itachi, consciente de esto, trató de desviar algo de la atención de su padre hacia Sasuke, incluso al ofrecerle entrenarlo en varias habilidades ninja. Aunque Itachi logró que Fugaku pasara más tiempo con Sasuke, mucho de ese tiempo aún se lo dedicaba a Itachi, y este nunca cumplió su promesa de entrenar a Sasuke, excusando que estaba ocupado ese día.
Con el paso del tiempo, la posición de Itachi en el clan comenzó a decaer, ya que comenzaban a preguntarse si era digno de confianza. En este punto, Itachi comenzó a desarrollar una relación más competitiva con Sasuke, desafiándolo a que lo superara. Por este cambio en la personalidad de Itachi,Fugaku tomó más interés en el desarrollo de Sasuke, enseñándole el Elemento Fuego: Jutsu Gran Bola de Fuego el cual perfecciono en menos tiempo del que Itachi le avia llevado aprenderlo, con lo que Sasuke era ya reconocido como un miembro oficial del clan. Más aún, Fugaku le dijo a Sasuke que no siguiera el ejemplo de Itachi, habiendo perdido este la confianza de su padre.
Pero al poco tiempo de recibir la atención de su padre que tanto deseaba, Sasuke regresó a casa y allí encontró la escena que lo marcaría de por vida; todos losmiembros de su clan habían sido asesinados. Al entrar en su casa, encontró a su hermano Itachi frente a los cadáveres de sus padres, quien le informó que fue él quien los mató. Inmediatamente, Itachi usó su recién adquiridoMangekyo Sharingan para mostrarle como asesinó a todos. Despues de haber usado su genjutsu sobre Sasuke, Itachi lo invitó a odiarlo y volverse fuerte para que algún día este pueda vengarse, y luego desapareció en la noche. Pero antes de que su hermano se fuera, Sasuke activo elSharingan por primera vez en donde este ataco al asesino con varios kunais que se encontraba a su alrededor logrando quitarle su protector pero no le causo daño. Debido al daño físico y psicológico que este tenía no pudo agunatar más causando que cayera desmayado, pero no antes de ver como lloraba su hermano.
Desde aquel día, la meta de Sasuke es volverse mas fuerte a cualquier precio para algún día acabar con su hermano, y vengarse de él por haberle quitado todo. Sin embargo, Itachi, destruyó a todo su clan con ayuda deMadara Uchiha, por orden de Danzo y los consejeros del tercer Hokage (Acción a la que el Hokage se oponia), ya que el clan Uchiha organizaba un golpe de estado. Sin opción, Itachi quedó como el asesino del clan, dejando en manos de Sasuke el convertirse en alguien más fuerte, pero no con el objetivo de matarlo a él, sino con el objetivo de cuando vuelvan a enfrentarce nuevamente frente a frente, Itachi muriera a manos de Sasuke para asi entregarle un nuevo poder, el Mangekyo Sharingan.